Показатели метаболизма железаопределены у86 ВИЧ-инфицированных пациентов с анемией. У 51,2 и 61,6% пациентов, соответственно, было выявлено снижение уровня сывороточного железа и коэффициента насыщения трансферрина. В соответствии с модифицированным алгоритмом G.Weiss у 30,2% пациентов со сниженным коэффициентом насыщения трансферрина диагностирована железодефицитная анемия, у 58,5% пациентов - анемия хронического заболевания (АХЗ), у 11,3% больных - сочетанный вариант анемии. Доля АХЗ была наиболее значимой у пациентов с высокой вирусной нагрузкой и клинико-лабораторными признаками иммуносупрессии. Антиретровирусная терапия сопряжена с улучшением показателей гемоглобина у всех больных с анемией хронического заболевания.

Anemia of chronic disease and HIV-infection

Indicators of iron metabolism are defined in 86 HIV-infected patients with anemia. At 51.2 and 61.6% of patients, respectively, showed a reduction in serum iron and transferrin saturation ratio. In accordance with the modified algorithm G. Weiss in 30.2% of patients with a reduced rate of transferrin saturation diagnosed with iron deficiency anemia, with 58.5% of patients - anemia of chronic disease (ACD), in 11.3% of patients - combines option anemia. The share of ACD was most significant in patients with high viral load and clinical and laboratory evidence of immunosuppression. Antiretroviral therapy involves improvements in hemoglobin in all patients with anemia of chronic disease.

Анемия, являясь частым спутником ВИЧ-инфекции, ассоциирована с повышением заболеваемости и смертности ВИЧ-инфицированных пациентов, а также с ухудшением показателей качества жизни . Ранее нами было установлено, что медиана времени ее развития с момента диагностики ВИЧ-инфекции составляет4 г. 156 дней . Как известно, самой частой причиной анемии в популяции является дефицит железа. Соответственно, самым «популярным» методом лечения анемии является назначение препаратов железа, которое, зачастую, практикуется даже без лабораторной оценки статуса железа. В то же время у больных с анемией на фоне многих хронических заболеваний (в частности, патологии почек, онкологических заболеваний) ведущую роль играет т.н. анемия хронического заболевания (АХЗ) . Для АХЗ, так же как и для железодефицитной анемии (ЖДА), типичны изменения метаболизма железа. Однако связаны они не с дефицитом, а с перераспределением его в организме, характеризующимся в данном случае нормальным или даже избыточным накоплением железа в тканях на фоне низкого содержания в крови . Назначение в такой ситуации препаратов железа бесполезно, а с учетом их возможных побочных эффектов (дистрофия слизистой ЖКТ, высокий риск развития тяжелых, генерализованных бактериальных инфекций, гемосидероз и пр.) даже опасно для жизни больного.

Цель нашего исследования - оценить долю и значимость АХЗ в структуре анемии у пациентов с ВИЧ-инфекцией для совершенствования диагностической и лечебной тактики.

Пациенты и методы. Обследованы 86 ВИЧ-инфицированных пациентов с анемией. Факт наличия анемии устанавливался согласно критериями ВОЗ - при концентрации гемоглобина ниже 120 г/л для женщин и ниже 130 г/л для мужчин . Мужчины составили 52,3% обследованных, женщины - 47,7%. Практически у равного числа пациентов зарегистрирована на момент обследования бессимптомная стадия и стадии вторичных заболеваний 4а и 4б (классификация В.И. Покровского,2001 г.). Самыми распространенными клиническими маркерами иммунодефицита были рецидивирующие кандидозные поражения кожи и слизистых (наблюдались у 30,2% пациентов) и различные формы туберкулеза (18,6%).

Использовались биохимические методы определения концентрации сывороточного железа (СЖ) (тест-система Iron (Fe) rx-series, «RANDOX» ), общей железосвязывающей способности сыворотки (ОЖСС) (тест-система Total iron-binding capacity, RANDOX ), а также методы ИФА для количественного определения уровня ферритина (тест-система Ферритин-ИФА-БЕСТ, ЗАО «Вектор-Бест») и растворимых рецепторов трансферрина (РРТ) (реактив Human sTfR ELISA, BioVendor ). Коэффициент насыщения трансферрина (КНТ) высчитывался как отношение СЖ к ОЖСС.

Статистическая обработка полученных данных проводилась при помощи программ СТАТИСТИКА 7.0, SPSS Statistics 17.0 и Microsoft Exell 2007.

Результаты исследования и их обсуждение

У 51,2 и 61,6% пациентов, соответственно, было выявлено снижение СЖ и КНТ ниже нормы, свидетельствующее о высокой распространенности дефицита функционального (сывороточного) железа в популяции ВИЧ-инфицированных. Для дифференциальной диагностики ЖДА и АХЗ был применен модифицированный нами алгоритм Guenter Weiss , 2005 .

Изменения диагностического алгоритма заключались в следующем:

2) Авторы методики определяли отношение концентрации РРТ к десятичному логарифму уровня ферритина только у пациентов с уровнем ферритина 30-100 нг/мл, тогда как пациенты с уровнем ферритина более 100 нг/мл автоматически были отнесены ими в группу страдающих АХЗ. У наших же пациентов с показателями ферритина выше 100 нг/мл наблюдались несомненные клинико-анамнестические и лабораторные признаки ЖДА (проявления геморрагического синдрома, крайне низкие показатели сывороточного железа и пр.). В связи с этим во избежание диагностической ошибки мы расширили показания для определения РРТ, включив в исследуемую группу всех пациентов с уровнем ферритина более 30 нг/мл.

3) При использовании оригинального алгоритма на последнем этапе из диагностического поиска «выпадают» пациенты с показателями отношения концентрации РРТ к десятичному логарифму уровня ферритина от 1 до 2. В связи с этим, мы сочли возможным использовать пограничные показатели «менее 1,5» и, соответственно, «более 1,5» вместо традиционно используемых - «менее 1» и «более 2».

Итоговый диагностический алгоритм анемий выглядел следующим образом (рисунок 1):

Рисунок 1. Алгоритм дифференциальной диагностики АХЗ, ЖДА и сочетанного варианта течения анемии

Из рисунка видно, что КНТ менее 0,2 был выявлен нами у 53 пациентов (62% пациентов исследуемой группы). У всех этих пациентов было проведено определение уровня ферритина. Показатель его концентрации менее 30 нг/мл выявлен у 16 пациентов; им был выставлен диагноз железодефицитной анемии, подтвержденный также другими клинико-лабораторными данными. У всех этих пациентов за исключением двоих, получающих зидовудин или ставудин, наблюдались выраженные микроцитоз и гипохромия, т.е., признаки, характерные для ЖДА (одним из побочных эффектов зидовудина и ставудина является, как известно, макроцитоз эритроцитов). Кроме того, семеро больных этой группы имели анамнестические и клинические признаки геморрагического синдрома (в т.ч., у двух - кровотечения из трофических язв, у двух женщин - дисфункциональные маточные кровотечения, у одного пациента - рецидивирующие кровотечения из геморроидальных вен, у одного - частые и обильные носовые кровотечения и у одного - кишечное кровотечение).

У пациентов с уровнем ферритина более 30 нг/мл было определено отношение РРТ к десятичному логарифму ферритина, при этом отношение менее 1,5 установлено у 31 пациента, отношение более 1,5 - у шестерых.

В результате пациенты с уровнем КНТ менее 0,2 «разделились» на подгруппы по виду анемии следующим образом: больные с ЖДА - 16 человек (30,2%), с АХЗ - 31 человек (58,5%); в отношении 6 пациентов (11,3%) было сделано заключение о наличии у них сочетанного варианта болезни (ЖДА+АХЗ). Таким образом, в нашей выборке анемия хронического заболевания является преобладающей у ВИЧ-инфицированных пациентов с показателями КНТ менее 0,2.

Мы попытались установить возможную связь разных видов анемии в группах пациентов с гендерными, клиническими и лабораторными различиями. Корреляция изучаемых показателей с полом заболевших не выявлена. Чаще всего АХЗ диагностировалась в группе больных с легкой степенью анемии (показатели Нb≥90 г/л) - у 65,7% пациентов, тогда как нарастание ее тяжести (снижение уровня Нb ниже 90 г/л) ассоциировалось с уменьшением доли больных с АХЗ до 44,4% и, соответственно, с увеличением доли пациентов с ЖДА.

Свою самостоятельную роль в генезе анемии хронического заболевания при ВИЧ-инфекции могут играть как сам вирус и оппортунистические патогены, напрямую воздействующие на процессы созревания и разрушения эритроцитов, так и образующиеся в процессе болезни провоспалительные цитокины .

Мы проанализировали частоту АХЗ и ЖДА в подгруппах пациентов с различными уровнями вирусной нагрузки и иммуносупрессии (таблица 1).

Таблица 1.

Анемия и показатели активности инфекционного процесса у обследованных пациентов с ВИЧ-инфекцией

Обращает на себя внимание рост удельного веса АХЗ с увеличением вирусной нагрузки и с усугублением иммуносупрессии. В подгруппе пациентов без лабораторных признаков иммуносупрессии (СD4≥500) самым частым вариантом анемии является ЖДА (табл. 1). В подгруппе с умеренной и выраженной иммуносупрессией (СD4<500) чаще регистрировалась АХЗ.

Таблица 2.

Вид анемии у больных с различными оппортунистическими инфекциями

Из таблицы 2 видно, что у пациентов с развернутой клиникой оппортунистических инфекций АХЗ встречалась значительно чаще, чем ЖДА.

C учетом той роли, которую играет вирус иммунодефицита человека в патогенезе АХЗ, мы проанализировали влияние антиретровирусной терапии (АРВТ) на динамику показателей гемоглобина пациентов с «изолированной» анемией хронического заболевания, а также при ее сочетании с ЖДА (37 человек).

По клинико-лабораторным показаниям 15 пациентам из 37 (40,5%) была назначена АРВТ. Динамика уровня гемоглобина этих пациентов представлена на рисунке 2.

Рисунок 2.

Из рисунка видно, что назначение АРВТ больным с анемией хронического заболевания ассоциируется с динамичным ростом уровня гемоглобина. Статистически значимое повышение уровня гемоглобина в группе зарегистрировано через 6 месяцев после начала терапии. На фоне АРВТ анемия разрешилась у семи пациентов (46,7%). У оставшихся 8 пациентов анемия на фоне приема АРВТ не купировалась, тем не менее, у всех отмечена положительная динамика уровня гемоглобина. Интересно, что все пациенты с нормализацией гемоглобина на фоне АРВТ получали зидовудин или ставудин - препараты, считающиеся потенциально токсичными для костного мозга.

Заключение

Проведенное исследование позволило продемонстрировать доминирующую значимость АХЗ в структуре анемий у ВИЧ-инфицированных больных с низким уровнем КНТ. Развитие анемии хронического заболевания обусловлено как прямым цитопатогенным эффектом самого ВИЧ на процессы эритропоэза, так и опосредованным воздействием цитокинов, образующихся в ходе развития болезни, в т.ч. на фоне различных оппортунистических инфекций. В связи с этим эмпирическое назначение препаратов железа возможно только у пациентов с уровнем КНТ менее 0,2 и ферритина менее 30 нг/мл. Во всех остальных случаях для решения вопроса о проведении такого рода терапии необходимо определение соотношения РРТ/log ферритина. С учетом высокой частоты развития на фоне ВИЧ-инфекции анемии хронического заболевания, в особенности у больных с уровнем CD 4 -лимфоцитов менее 200 в 1 мкл и/или с симптомокомплексом оппортунистических заболеваний, настоятельно не рекомендуется эмпирическое назначение препаратов железа больным с лабораторными и/или клиническими признаками глубокой иммуносупрессии.

АРВТ, несмотря на свою потенциальную гемотоксичность, способствует улучшению показателей гемоглобина у всех больных с анемией хронического заболевания, в связи с чем может рассматриваться как основной метод лечения анемии хронического заболевания у пациентов с ВИЧ-инфекцией.

Г.Р. Хасанова

Казанский государственный медицинский университет

Республиканский центр по борьбе и профилактике со СПИД и инфекционными заболеваниями МЗ РТ, г.Казань

Хасанова Гульшат Рашатовна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры детских инфекций

Литература:

1. Semba R.D., Martin B.K., Kempen J.H. et al. The impact of anemia on energy and physical functioning in individuals with AIDS. Arch Intern Med 2005; 165: 2229-2236.

2. Степанова Е.Ю., Хасанова Г.Р., Анохин В.А., Биккинина О.И., Головин Е.В. Вероятность развития анемии у пациентов с ВИЧ-инфекцией. - Инфекционные болезни 2010; 8 (3): 9-12.

3. Locatelli F., Andrulli S., Memoli B. et al. Nutritional-inflammation status and resistance to erythropoietin therapy in haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2006; 2: 991-998.

4. Rizzo J.D., Lichtin A.E., Woolf S.H. et al. Use of epoetin in payients with cancer: evidence-based clinical practice guidelines of the American society of clinical oncology and the American society of hematology. J Clin Oncol 2002; 20: 4083-4107.

5. Weiss G., Goodnough L.T. Anemia of chronic disease. New Engl J Med 2005; 352: 1011-1023.

6. Zon L.I., Arkin C., Groopman J.E. Hematologic manifestations of the human immunodeficiency virus (HIV). Semin Hematol 1988; 25: 208-219.

7. Nemeth E., Rivera S., Gabajan V. et al. IL6 mediates hypoferremia inducing the synthesis of the iron regulatory hormone hepcidin. J. Clin. Inv 2004; 113 (9): 1271-1276.

Как показали многочисленные исследования, анемия может встречаться у пациентов с ВИЧ. Соответствующая терапия этих состояний зависит от диагноза.

Использование ВААРТ для коррекции анемии у ВИЧ-инфицированных.

Вышеописанные групповые исследования документировали эффективность ВААРТ в отношении анемии у большинства пациентов при применении дольше шести месяцев.

Использование эритропоэтина для лечения анемии у ВИЧ-инфицированных пациентов.

Снижение толерантности к эритропоэтину (blunted response to erythropoietin) часто сопровождает ВИЧ-инфекцию, приводя к анемии, требующей лечения. В обычной ситуации при развитии анемии повышение продукции эритропоэтина корректирует ее. Однако при ВИЧ-инфекции нормальный компенсаторный ответ эритропоэтина на снижение числа эритроцитов нарушен, что приводит к неспособности костного мозга реагировать на анемическое состояние. Механизмом такого нарушения продукции эритропоэтина является посттранскрипционный дефект продукции эритропоэтина, с нормальной молекулой РНК эритропоэтина, но сниженной продукцией нормального белка эритропоэтина. К тому же у ВИЧ-инфицированных пациентов описано развитие аутоантительных реакций к эритропоэтину, что приводит к анемии. Сейчас множественные исследованияљ показали благотворное влияние эритропоэтина у ВИЧ-инфицированных пациентов с анемией, функция костного мозга которых была подавлена ВИЧ, или другими хроническими инфекциями или воспалительными процессами.

Эритропоэтин также эффективен при лечении анемии, вызванной зидовудином или другими препаратами, включая противоопухолевые химеопрепараты, супрессирующие костный мозг. Исходный уровень сывороточного эндогенного эритропоэтина предопределяет, у каких пациентов ожидать ответа на терапевтическое использование эритропоэтина. Пациенты с уровнем эндогенного эритропоэтина 500 - нет. Эритропоэтин назначается подкожно в дозе 100-200 мг/кг массы тела, три раза в неделю до нормализации уровня эритроцитов, далее раз в одну-две недели нормальной концентрации гемоглобина. Недавние испытания продемонстрировали эквивалентную эффективность введения 40,000 единиц эритропоэтина раз в неделю в сравнении с трехразовым назначением. Подобные назначения обещают повышение гематокрита, значительно уменьшают число заместительных трансфузий эритроцитарной массы и ощутимо улучшают качество жизни. Недавние данные Spectrum of Disease Study иљ исследования Моора и коллег показали что коррекция анемии связана с увеличением выживаемости. Токсичность эритропоэтина крайне редка, заключается главным образом в локальной болезненности на месте инъекции, незначительном повышении температуры и сыпи. Однако при контрольном исследовании данные побочные эффекты наблюдались и при применении плацебо.

Недавно консилиум специалистов по СПИДу утвердил эффективность использования эритропоэтина при лечении анемии у ВИЧ-инфицированных больных. У пациентов, уровень эндогенного эритропоэтина которых менее 500 IU/L, и нет ответа на препараты, при условии исключения скрытого дефицита железа, В12, фолата и других подобных причин.

Влияние терапии эритропоэтина на продолжительность и качество жизни.

Как обсуждалось ранее, Spectrum of Disease Study документировало вероятность развития анемии у 36,9% ВИЧ-1инфицированных пациентов с клиническими проявлениями СПИДа, 12,1% пациентов с иммунологическими проявлениями СПИДа (уровень CD4+ клеток <200 в мм3) и у 3,2% ВИЧ-инфицированных людей без каких-либо проявлений. Анемия ассоциирована с повышенным риском смерти при отсутствии других факторов. Риск смерти у анемизированных пациентов с уровнем CD4+ клеток<200 - на 148%, выше чем у тех CD4+клетки которых>200 в мм3, а у них соответственно на 58 % выше чем у наблюдаемых неанемизированных пациентов. Что интересно, риск смерти на 170% выше у пациентов, с рецидивирующей анемией, в сравнении с теми, у которых анемия стойкая.љ

Важность лечения анемии у ВИЧ-инфицированных пациентов показали Мооре и коллеги, которые наблюдали за 2348 ВИЧ-инфицированных пациентов с 1989 по 1996 годы. Среди них у 21% развилась анемия (НЬ<94 г/л). Как и в исследовании Салливана с коллегами развитие анемии при условии контроля других прогностических факторов было связано с сокращением жизни. Примечательно, что применение эритропоэтина было причастно к снижению смертности.

Также было продемонстрировано, что лечение анемии всегда соотносится с улучшением качества жизни. Завершены исследования касающиеся качества жизни пациентов, подвергающихся химиотерапии при онкологии. Так в исследовании 2342 пациентов проведенном Гласби и коллегами, эритропоэтин был назначен 3 раза в неделю на 4 месяца. Эритропоэтин был эффективен в отношении улучшения функционального состояния и качества жизни у анемизированных онкологических больных в дополнение к своему эффекту в виде поднятия уровня гемоглобина. Второе крупное исследование было проведено Деметри и коллегами среди 2289 анемизированных онкологических больных, которые получали химиотерапию, принимая эритропоэтин в дозе 10,000 единиц 3 раза в неделю в течение четырех месяцев.

љБыло установлено значительное улучшение качества жизни, напрямую связанное с повышением уровня гемоглобина ассоциированного с эритропоэтином. Интересно, что улучшение качества жизни не зависит от ответа на химиотерапию, с очевидным улучшением как у ответивших так и у не ответивших на каждый конкретный режим химиотерапии. Габрилов и коллеги также показали значительное улучшение качества жизни у 3012 пациентов с немиелоидной малигнизацией, получавших еженедельно 40,000-60,000 единиц эритропоэтина. Эти данные помогают понять значимость показателей гемоглобина для улучшения жизни у больных раком и дополнительную важность цифр гемоглобина для определения уровня жизни у пациентов с ВИЧ-инфекцией.

Некоторые исследователи оценили влияние эритропоэтина на анемию и уровень жизни пациентов с ВИЧ. Абрамс и коллеги обследовали 221 человека в community-based, multicenter, open-label study. Пациенты получали 4200 мг/нед зидовудина в дополнение к другим антиретровирусным агентам, и все имели уровень гемоглобина <110 г/л. В среднем уровень гемоглобина поднимался на 25 г/л. Более того, статистически значимое улучшение качества жизни было связано с улучшением уровня гемоглобина. Интересно, что положительная динамика не была связана с какими-либо изменениями уровняљ CD4+клеток. Еще ранее Ревиски и коллеги установили эффективность применения эритропоэтина в отношении уровня жизни у 251 пациента с ВИЧ-инфекцией и анемией (гематокрит<30%). Коррекция анемии при уровне гематокрита 38% и выше без дополнительных гемотрансфузий наблюдалась в течение 24 недель у 34% пациентов. Эти пациенты были в значительной мере удовлетворены уровнем своего здоровья, общим самочувствием, энергичностью и наблюдались амбулаторно. Также была показана эффективность еженедельного приема эритропоэтина в отношении уровня гемоглобина и объективного улучшения качества жизни в группе из 786 человек, получавших профилактическое лечение. В этом исследовании 75% пациентов отреагировали подъемом уровня гемоглобина как минимум на 10 г/л, с подъемом через четыре месяца среднем на 27 г/л.љ The mean Linear Analogue Scale (LASA) Quality of Life measure increased by 41%, while the MOS-HIV overall quality-of-life measure increased by 37%.

Потенциальная роль Дарбопоэтинаљ Альфа.

Дарбопоэтин альфа известен как новый белок-стимулятор эритропоэза (NESP), действующий на эритроциты таким же образом как и эритропоэтин, но отличающийся от него по химической структуре. Дополнительное присутствие остатка сиаловой кислоты увеличивает период его полувыведения, что позволяет уменьшать дозировку по сравнению с обычным эритропоэтином. Недавние исследования установили эффективность NESP в дозе 2,25-4,5 мкг/кг один раз в неделю у пациентов с онкологией, среди которых примерно у 70-80% гемоглобин вернулся к нормальным показателям. Другой режим дозирования, когда NESP назначался каждые 2 или 3 недели также признан эффективным. В настоящее время еще нет декларации об использовании NESP при ВИЧ/СПИД. Проводятся множественные проспективные исследования, пытающиеся определить эффективность и токсичность NESP при лечении анемии у ВИЧ-инфицированных пациентов. Ожидаются результаты, подобные уже продемонстрированным с рекомбинантным человеческим эритропоэтином.

Использование заместительных гемотрансфузий при коррекции анемии у ВИЧ-инфицированных пациентов.

Гемотрансфузии играют важную роль в курации острых кровопотерь, также периодические трансфузии необходимыљ в качестве симптоматической терапии при хронической кровопотере или медикаментозной супрессии эритропоэза.љљ Однако трансфузии всегда сопряжены с разного рода рисками, такими как инфицирование, аллоиммунизация, трансфузионные реакции и фебрильные негемолитические трансфузионные реакции. В группе ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих в течение 1-2 недель заместительные гемотрансфузии, было документированољ повышение уровней ВИЧ-1 р24 антигена и ВИЧ-1 РНК. Также в подобной ситуации документируется увеличение оппортунистических инфекций. Важно, что у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих гемотрансфузии, повышается риск смерти. Недавно проведено проспективное исследование 531 пациентаљ с ВИЧ и СМВ - инфекциями. Рандомизировано проведение љтрансфузий эритроцитов с использованием лейкоцитарного фильтра и без фильтра, установлен љэффект в каждом из них в отношении плазменного уровня РНК ВИЧ-1, СD4+ клеток, и цитокинов. Кроме того, трансфузии через фильтр оказались невыгодными по сравнению с немодифицированными. Пока научного обоснования патологического иммуномодуляторного эффекта гемотрансфузий не существует, данные наблюдений наводят на мысль о возможности некоторых из этих эффектов, вероятно связанных с повышенным риском рецидива онкологических процессов или инфекции. Следовательно, переливание крови стоит оставить для ВИЧ-инфицированных пациентов, нуждающихся в срочной коррекции анемии, при наличии кардиоваскулярных и других симптомов.

Анемия - частый спутник ВИЧ-инфекции. Патология не просто существенно ухудшает качество жизни пациента, но и повышает показатели смертности. Чаще всего это нормацитарная нормохромная форма, характеризующаяся аккумуляцией железа в мягких тканях организма. При этом показатель гемоглобина в крови оказывается значительно пониженным.

Причины развития анемии при ВИЧ-инфекции

К факторам, способствующим падению показателей гемоглобина крови у ВИЧ-инфицированного, медицина относит:

• снижение общего количества CD4+ клеток ниже 200/мкл;
• потеря (значительная) веса;
• наличие бактериальной пневмонии в прошлом;
• кандидозное воспаление полости рта;
• высокий уровень вирусной нагрузки;
• прием зидовудина;
• принадлежность к женскому полу;
• негроидная раса;
• анамнез СПИДа.

Чтобы не пропустить начало формирования анемического состояния, пациентам с ВИЧ необходим постоянный мониторинг содержания гемоглобина крови. При выявлении снижения должно быть назначено проведение дополнительных анализов.

Симптоматика низкого гемоглобина

При снижении гемоглобина крови и формировании анемии, у пациентов с ВИЧ-инфекцией наблюдается необъяснимая слабость. Дополнительным признаком стоит назвать ухудшение самочувствия в целом.

Как лечить анемию у ВИЧ-инфицированных?

Для устранения патологического состояния может применяться высокоактивная антиретровирусная терапия (аббревиатура ВААРТ). Методика представляет собою один из вариантов терапии анемического состояния (и не только) при ВИЧ-инфекции, сочетающий прием трех - четырех лекарственных препаратов одновременно. Эффект от ВААРТ при анемии фиксируется после проведения полугодичного курса.

Следующим препаратом, который может быть назначен, становится эритропоэтин. Средство получило хорошие рекомендации от медиков при устранении анемии, вызванной следующими состояниями:

• при подавлении функциональных возможностей костного мозга;
• инфекционными/воспалительными процессами, протекающими в хроническом формате;
• приемом препарата зидовудин, а также медикаментозных средств из категории противоопухолевой химиотерапии.

Эритропоэтин назначается для подкожного введения. При расчете дозировки используется формула: 100…200 мк на каждый килограмм веса пациента.

Схема применения - трижды в неделю. После восстановления уровня эритроцитов назначается поддерживающая терапия - уколы ставятся один раз в течение двух недель.

Гематологические нарушения, выявляемые при ВИЧ-инфекции, не являются ведущими клиническими симптомами в картине заболевания. Однако выраженность этих изменений указывает на тяжелое прогрессирующее течение инфекции. Изменения картины периферической крови при ВИЧ-инфекции зависит от стадии заболевания. Наиболее отчетливые нарушения отмечаются в позднюю стадию заболевания. Изменения периферической картины крови, а именно, нейтропения, анемия, тромбоцитопения, могут встречаться у больных ВИЧ-инфекцией

У ВИЧ-инфицированных а немия может иметь серьёзные последствия: снижения качества жизни, прогрессирование основного заболевания, ухудшением прогноза и выживаемости. Некоторые факторы, способствующие возникновению анемии: дефицит витамина В12 и фолиевой кислоты, дефицит железа, белка, редко, пиридоксина, меди и селена. Дефицит железа может развиться вследствие недостаточного его потребления с пищей, скрытой кровопотери через ЖКТ и многократного взятия крови у больного. Причиной анемии бывает ускоренное разрушение эритроцитов (гемолиз).

Развитие нейтропении обычно совпадает с появлением оппортунистических (присоединившихся из-за ослабления иммунитета) инфекций и усугубляется использованием средств, применяемых при лечении этих инфекций.

Довольно частым и единственным проявлением гематологических изменений у ВИЧ-инфицированных может быть тромбоцитопения, которая у ВИЧ-инфицированных может быть обусловлена аутоиммунной агрессией. Болезнь возникает довольно рано, когда число лимфоцитов еще превышает 200 в мкл. Нормализация числа тромбоцитов обычно предшествует развитию СПИДа. Сильные кровотечения встречаются редко.

Симптомы: снижение уровня гемоглобина в крови , снижение лейкоцитов в крови , снижение тромбоцитов в крови

ДИАГНОСТИКА

Обследование ВИЧ-инфицированных с анемией начинают с тщательного сбора анамнеза и физикального исследования. Важна информация о принимаемых препаратах, диете, персистирующей лихорадке, потере веса, кровотечениях, а также наличии симптомов гемолиза (желтуха, выделение темной мочи).

Обследование больных с нейтропенией начинают со сбора анамнеза, подробно расспрашивают о признаках инфекций, питании и принимаемых лекарственных средствах. При осмотре уделяют внимание симптомам инфекций, увеличению лим-
фоузлов, печени и селезенки. Посевы и серологические исследования помогают в диагностике инфекций (в частности, вызванных микобактериями, цитомегаловирусом, вирусом Эпштейна—Барр, парвовирусом и грибами).

При тромбоцитопении помимо обычного гистологического исследования биоптата костного мозга нужно провести посев на среды для грибов и кислотоустойчивых бактерий. Исследуют факторы свертывания крови (протромбиновое время, фибриноген).

Лабораторные исследования: клинический анализ крови, биохимический анализ крови. Исследования, проводимые для диагностики ВИЧ-инфекции (обнаружение антител к вирусу), исследование костного мозга.

Следует различать: гематологические проявления вич-инфекции, желудочно-кишечные кровотечения , токсическое действие других и неуточненных веществ, вторичное злокачественное новообразование костей и костного мозга
Медицинские процедуры, проводимые при заболевании гематологические проявления вич-инфекции: Клинический анализ крови, Биохимический анализ крови, Биопсия костного мозга, Комплексные программы обследований. Биохимическая диагностика анемий: Железо,ОЖСС, Трансферрин, Ферритин, Витамин В12, Фолаты, Эритропоэтин, Серология, Посев крови на питательные среды

ПРОГНОЗ И ОСЛОЖНЕНИЯ

Прогноз. В среднем от начала инфицирования до терминальной стадии ВИЧ-инфекция длится 10-15 лет и четко соотносится с уровнем виремии. Но в одних случаях заболевание трансформируется в СПИД в течение месяцев, в других - многих лет. Можно выделить 3 типа течения болезни: типичное прогрессирование, быстрое прогрессирование и отсутствие прогрессирования.

ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА

Лечение . По возможности отменить препараты, подавляющие эритропоэз. При железодефицитной анемии назначают препараты железа, при дефиците фолиевой кислоты и витамина B12-соответствующие препараты. Проводят лечение оппортунистических инфекций. При угнетении эритропоэза внутривенно вводят нормальный иммуноглобулин, эритропоэтин. При угрожающей жизни анемии, а также при клинически выраженной анемии, не поддающейся лечению, проводят переливания эритроцитарной массы (предварительно проверенной на отсутствие цитомегаловирусов). При нейтропении по возможности снизить дозы основного лечения ВИЧ, лечение оппортунистических инфекций и онкологических заболеваний. При тромбоцитопении при кровотечении переливают тромбоцитарную массу и плазму.

Показать лекарственные средства...

• Эральфон ®

Рисунок 308.30. Диагностический алгоритм при поносе на фоне ВИЧ инфекции. Диагноз ВИЧ энтеропатии ставят после исключе ния других, как правило, устранимых причин поноса.

Таблица 308.24. Причины угнетения кроветворения при ВИЧ ин фекции

ВИЧ инфекция Туберкулез Грибковые инфекции

Инфекция, вызванная парвовирусом B19 Лимфомы Лекарственные средства

Ганцикловир

Зидовудин Интерферон α Пириметамин

Триметоприм/сульфаметоксазол

Триметрексат

Фоскарнет

Фторцитозин

выявляют поражение поджелудочной железы, обусловлен ное цитомегаловирусом и Mycobacterium avium intracellu lare. Однако клинические признаки панкреатита, вызванно го оппортунистическими инфекциями, наблюдаются лишь у 5% ВИЧ инфицированных.

Гематологические нарушения наблюдаются на всех стадиях ВИЧ инфекции и могут быть обусловлены прямым дейст вием ВИЧ, оппортунистическими инфекциями, злокачест венными новообразованиями и побочным действием ле карственных средств (табл. 308.24). Угнетение кроветворе ния часто бывает обусловлено микобактериальным или грибковым сепсисом и лимфомами. Установить причину ге матологических нарушений во многих случаях удается лишь с помощью микроскопии мазков и посева костного мозга. У многих ВИЧ инфицированных в костном мозге обнаружи ваются лимфоцитарные агрегаты, значение которых пока не установлено.

Самое частое гематологическое нарушение у ВИЧ инфи цированных - анемия. Она наблюдается у 18% больных в

ВИЧ инфекция и СПИД

бессимптомной фазе, у 50% больных в период первых про явлений развернутой стадии ВИЧ инфекции и у 75% боль ных СПИДом. Обычно анемия легкая, лишь иногда разви вается тяжелая анемия, требующая частого переливания эритроцитарной массы. Обратимая анемия возникает в ре зультате побочного действия лекарственных средств, гриб кового или микобактериального сепсиса, нарушений пита ния и инфекции, вызванной парвовирусом B19.

На поздних стадиях ВИЧ инфекции самой частой причи ной анемии служит лечение нуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы зидовудином. Токсическое дейст вие этого препарата на костный мозг в первую очередь про является угнетением эритропоэза. Характерен увеличенный средний эритроцитарный объем. Другой препарат, часто вызывающий анемию, - дапсон. У больных с недостаточ ностью Г 6 ФД дапсон вызывает тяжелый гемолиз. Кроме того, лечение этим препаратом вызывает метгемоглобине мию, которая, как и анемия, приводит к снижению кисло родной емкости крови.

Концентрация фолиевой кислоты в сыворотке ВИЧ инфицированных обычно нормальная, однако на стадии СПИДа у некоторых больных возникает дефицит витами на B12 , обусловленный, по видимому, длительной ахлоргид рией и нарушением всасывания. Назначение цианокобала мина не устраняет такую анемию. Аутоиммунная гемолити ческая анемия при ВИЧ инфекции встречается редко, но у 20% ВИЧ инфицированных прямая проба Кумбса положи тельна. Возможно, наличие аутоантител к эритроцитам обу словлено поликлональной активацией B лимфоцитов.

Анемию могут вызывать не только возбудители распро страненных оппортунистических инфекций, но и парвови рус B19. Поскольку парвовирусная инфекция хорошо под дается лечению нормальным иммуноглобулином для в/в введения, ее ранняя диагностика позволяет быстро устра нить анемию.

Концентрация эритропоэтина у ВИЧ инфицированных обычно снижена непропорционально тяжести анемии. Ис ключение составляет лишь анемия, вызванная зидовуди ном. При ней концентрация эритропоэтина может быть повы шена; если же она снижена, назначают эпоэтин α , 100 мкг/кг 3 раза в неделю. В некоторых случаях это позволяет повы сить концентрацию гемоглобина. Эпоэтин α неэффективен при высокой концентрации эритропоэтина и при анемии, не связанной с лечением зидовудином.

Примерно у половины ВИЧ инфицированных развива ется нейтропения. В большинстве случаев она незначитель ная, и лишь иногда наблюдается тяжелая нейтропения, по вышающая риск бактериальных инфекций. К тяжелой ней тропении чаще приводит применение препаратов, угнетаю щих кроветворение, особенно зидовудина, ганцикловира, пириметамина и триметоприма/сульфаметоксазола. По ме ре прогрессирования ВИЧ инфекции тяжесть нейтропении возрастает. При нейтропении, вызванной пириметамином, иногда бывает эффективен фолинат кальция. Изучается воз можность применения колониестимулирующих факторов; так, Г КСФ и ГМ КСФ повышают число нейтрофилов у ВИЧ инфицированных независимо от причины нейтропе нии. Теоретически Г КСФ при ВИЧ инфекции лучше, по скольку ГМ КСФ стимулирует репродукцию ВИЧ in vitro. Однако для окончательных выводов нужны дальнейшие ис следования.

Примерно 40% ВИЧ инфицированных страдают тромбо цитопенией, которая в отличие от анемии и нейтропении развивается на ранних стадиях ВИЧ инфекции и часто слу

жит первым ее проявлением. Тромбоцитопения, непосред ственно обусловленная ВИЧ инфекцией, напоминает идио патическую тромбоцитопеническую пурпуру (гл. 117), но поддается лечению не только обычными, но и антиретрови русными средствами. Тромбоцитопению могут вызывать и лекарственные средства, однако обычно она не требует сни жения дозы препарата. Другой причиной тромбоцитопении у ВИЧ инфицированных может быть поражение костного мозга, обусловленное лимфомами или микобактериальны ми и грибковыми инфекциями.

Увеличение лимфоузлов

У многих ВИЧ инфицированных отмечается увеличение лимфоузлов, которое может носить характер персистирую щей генерализованной лимфаденопатии (см. выше) или быть проявлением оппортунистических инфекций и ново образований. При увеличении лимфоузлов на ранних ста диях ВИЧ инфекции биопсия не требуется, за исключением тех случаев, когда при быстром увеличении лимфоузлов меня ются их консистенция и подвижность. Причиной увеличения лимфоузлов может быть саркома Капоши, протекающая по лимфатическому типу, которая на ранних стадиях ВИЧ ин фекции обычно не требует лечения. Увеличение лимфоузлов при СПИДе (при числе лимфоцитов CD4 менее 200 мкл–1 ) мо жет быть первым признаком оппортунистической инфекции или новообразования. В этом случае показана биопсия лим фоузлов. Среди оппортунистических инфекций к увеличению лимфоузлов чаще всего приводят бактериальный ангиоматоз, микобактериальные и грибковые инфекции, среди новообра зований - саркома Капоши и лимфомы.

Причинами миопатии, наблюдаемой у некоторых ВИЧ ин фицированных, могут быть прямое действие вируса, побоч ный эффект зидовудина и ВИЧ кахексия. В одних случаях миопатия протекает бессимптомно, в других - сопровожда ется подострым развитием слабости проксимальных мышц и миалгии. При бессимптомном течении единственное про явление миопатии - повышение активности КФК в сыво ротке, особенно после физической нагрузки; клиническое значение этого наблюдения неясно. При более тяжелых формах миопатии обнаруживаются признаки воспалитель ного и невоспалительного поражения мышц: воспалитель ная инфильтрация и некроз мышечных волокон, наличие в них нитевидных включений, как при немалиновой миопа тии, цитоплазматические включения, нарушение структуры митохондрий. Миопатия, обусловленная длительным при менением зидовудина, проявляется резко выраженной мы шечной слабостью, которая проходит после отмены препа рата. Основное гистологическое проявление этой формы миопатии - рваные мышечные волокна. Полагают, что миопатия обусловлена ингибирующим действием зидову дина на митохондриальную ДНК полимеразу γ .

Болезни почек при ВИЧ инфекции (гл. 275 и 276) могут быть обусловлены как прямым действием ВИЧ (в 10% слу чаев), так и побочными эффектами лекарственных средств. Поражение почек, обусловленное ВИЧ, принято называть ВИЧ нефропатией. Хотя инфекции, вызванные микобакте риями и Pneumocystis carinii, могут стать причиной нефро кальциноза, в целом оппортунистические инфекции редко приводят к тяжелому поражению почек.

Из лекарственных средств поражение почек у ВИЧ ин

фицированных чаще всего вызывают пентамидин, амфоте рицин B и фоскарнет. Триметоприм/сульфаметоксазол кон курентно угнетает канальцевую секрецию креатинина, по вышая его концентрацию в сыворотке. Выпадение кристал лов сульфадиазина может приводить к обратимой почечной недостаточности, а ингибитор протеаз индинавир вызывает мочекаменную болезнь.

Поскольку ВИЧ нефропатия чаще наблюдается у инъек ционных наркоманов и по клинической картине сходна с героиновой нефропатией, раньше ВИЧ нефропатию счита ли вариантом героиновой нефропатии у ВИЧ инфициро ванных. Сейчас ВИЧ нефропатию расценивают как ослож нение именно ВИЧ инфекции. ВИЧ нефропатия может развиваться на ранних стадиях ВИЧ инфекции и встречает ся у детей. Тяжесть поражения почек и риск развития терми нальной стадии ХПН значительно выше у негров - возмож но, эти расовые отличия для ВИЧ нефропатии более выра жены, чем для какого либо другого осложнения ВИЧ ин фекции. Поскольку в большинстве исследований больных с ВИЧ нефропатией инъекционные наркоманы составляли более 50%, ранее полагали, что различия в частоте этого ос ложнения объясняются большей распространенностью инъ екционной наркомании среди негров. Однако впоследствии было показано, что среди негров гомосексуалистов, не прак тикующих в/в введение наркотиков, распространенность тя желой ВИЧ нефропатии также повышена, что свидетельст вует о действительной расовой предрасположенности.

В 80% случаев ВИЧ нефропатия характеризуется фокаль но сегментарным гломерулосклерозом. В остальных случа ях выявляются незначительный гломерулосклероз и мезан гиопролиферативный гломерулонефрит, который, возмож но, предшествует фокально сегментарному гломерулоскле розу. Типичное проявление - протеинурия без отеков и ар териальной гипертонии. При УЗИ обнаруживают увеличе ние почек и повышение их эхогенности. Окончательный диагноз ставят на основании биопсии почек. Заболевание быстро прогрессирует и обычно в течение года приводит к терминальной стадии ХПН.

Лечения ВИЧ нефропатии нет. По некоторым данным, зидовудин вызывает временное улучшение, однако в целом эффективность антиретровирусных средств низка. На ран них стадиях ВИЧ нефропатии, когда она проявляется ме зангиопролиферативным гломерулонефритом без выражен ного гломерулосклероза, может быть эффективен короткий курс лечения глюкокортикоидами. Длительное их примене ние не рекомендуется, поскольку у ВИЧ инфицированных они вызывают тяжелые осложнения.

Для ВИЧ инфекции характерны разнообразные кожные проявления (гл. 57): от кореподобной сыпи, появляющейся в острую лихорадочную фазу, до тяжелого поражения кожи при саркоме Капоши на поздних стадиях. Многие из кож ных болезней, сопутствующих ВИЧ инфекции, уже обсуж дались в этой главе и в гл. 55, 56 и 58. Ниже описаны себо рейный дерматит, эозинофильный фолликулит и некоторые другие кожные болезни, которые часто встречаются у ВИЧ инфицированных.

Себорейный дерматит, распространенность которого сре ди населения в целом составляет лишь 3%, встречается у 50% ВИЧ инфицированных. Это одно из самых частых не инфекционных осложнений ВИЧ инфекции, риск и тяжесть которого возрастают по мере снижения числа лимфоцитов CD4. У ВИЧ инфицированных себорейный дерматит мо жет осложняться инфекцией, вызванной дрожжевыми гри бами рода Pityrosporum. При упорном течении заболевания

назначают противогрибковые средства для местного приме нения.

Хотя ВИЧ инфекция не повышает риск псориаза и их тиозов, течение этих заболеваний у ВИЧ инфицированных может быть особенно тяжелым. После заражения ВИЧ псо риаз становится более устойчивым к лечению, может при обрести форму каплевидного псориаза.

Как уже упоминалось, ряд оппортунистических инфек ций сопровождается поражениями кожи. Так, вирус просто го герпеса может вызывать обширные поражения кожи лица, половых органов и перианальной области (рис. 308.27) или приводить к герпетическому панарицию, а реактивация ви руса varicella zoster - к развитию опоясывающего лишая с локализованным или диссеминированным поражением ко жи. Контагиозный моллюск и остроконечные кондиломы при ВИЧ инфекции также протекают тяжелее. Инфекции, вызванные атипичными микобактериями, Bartonella spp. и некоторыми грибами, у ВИЧ инфицированных иногда при водят к поражению кожи с появлением на ней красных уз лов. Среди внелегочных проявлений пневмоцистоза описа ны случаи некротического васкулита.

Частой причиной поражения кожи у ВИЧ инфициро ванных служит побочное действие лекарственных средств (гл. 56). Обычно поражение незначительно и не требует от мены препаратов, однако иногда лекарственные средства (чаще всего сульфаниламиды) вызывают тяжелые кожные осложнения, в том числе эритродермию и синдром Стивен са-Джонсона. На фоне ВИЧ инфекции повышается чувст вительность к облучению (лучевой терапии и солнечному свету), из за чего даже незначительное облучение может вы зывать ожог.

Косметические дефекты, возникающие на фоне ВИЧ ин фекции или ее лечения, часто не представляют никакой опас ности для здоровья, однако причиняют больным дополни тельные страдания. В качестве примеров можно привести по желтение ногтей и выпрямление волос (особенно у негров), удлинение ресниц и посинение ногтей при лечении зидовуди ном (также преимущественно у негров) и окрашивание кожи в желто оранжевый цвет при лечении клофазимином.

Сердечно&сосудистая система

Тяжелые заболевания сердца у ВИЧ инфицированных от мечаются нечасто, хотя на аутопсии его поражение обнару живается у 25-75% больных. Самое распространенное из тяжелых заболеваний сердца у ВИЧ инфицированных - дилатационная кардиомиопатия (гл. 239), которая чаще все го развивается на поздних стадиях ВИЧ инфекции и обыч но приводит к сердечной недостаточности. Гистологически поражение сердца напоминает миокардит. Существует пред положение, что непосредственной причиной заболевания может служить ВИЧ, обнаруживаемый в миокарде. При раз витии заболевания появляются типичные признаки сердеч ной недостаточности, включая отеки и одышку. Лечение

ВИЧ инфекция и СПИД

сердечной недостаточности обычное, однако перед началом лечения следует убедиться, что поражение сердца не обу словлено побочным действием лекарственных средств, на пример интерферона α или нуклеозидных ингибиторов об ратной транскриптазы. Описаны случаи лекарственной кар диомиопатии, вызванной этими препаратами и проходящей после их отмены. Поражение сердца у ВИЧ инфицирован ных может быть обусловлено также саркомой Капоши, крип тококкозом или токсоплазмозом. По данным одного из ис следований, причиной поддающегося лечению миокардита у ВИЧ инфицированных чаще всего служит токсоплазмоз. Поскольку поражению сердца при токсоплазмозе обычно сопутствует поражение ЦНС, всем больным СПИДом, стра дающим кардиомиопатией неизвестной этиологии, показа но исследование мозга с помощью МРТ или КТ с двойной дозой контрастного вещества.

На фоне ВИЧ инфекции могут развиваться и другие сер дечно сосудистые осложнения. Так, саркома Капоши, ми кобактериальные инфекции, криптококкоз и лимфомы мо гут приводить к поражению перикарда. Саркома Капоши может стать причиной кровотечения в полость перикарда и тампонады сердца с летальным исходом. ИБС при ВИЧ ин фекции наблюдается с той же частотой, что и в ее отсутст вие, хотя у ВИЧ инфицированных чаще отмечаются атеро склероз коронарных артерий (по данным аутопсии) и гипер триглицеридемия. Описаны случаи марантического эндо кардита на фоне ВИЧ инфекции. Это заболевание следует исключать у всех ВИЧ инфицированных с тромбоэмболией неясной этиологии. В качестве примера ятрогенных сердечно сосудистых осложнений можно привести резкое снижение АД, обусловленное быстрым в/в введением пентамидина.

Аллергические и ревматические болезни

Несмотря на то что ВИЧ инфекция приводит к развитию иммунодефицита, ее течение часто осложняется аллергиче скими и ревматическими болезнями. Это могут быть аллер гические реакции немедленного типа (гл. 310), реактивный артрит (гл. 317), так называемый синдром диффузной лим фоцитарной инфильтрации и другие заболевания. Ведущая причина аллергических реакций у ВИЧ инфицированных - лекарственные средства. По мере прогрессирования ВИЧ инфекции риск лекарственной аллергии возрастает. Она воз никает у 65% ВИЧ инфицированных с пневмоцистной пнев монией, получающих триметоприм/сульфаметоксазол, - по является зудящая кореподобная сыпь, элементы которой могут сливаться. Сыпь часто сопровождается лихорадкой. Появление этих симптомов не всегда требует отмены препа рата, в трети случаев лечение им продолжают. Поскольку анафилактические реакции у ВИЧ инфицированных воз никают крайне редко, кожные проявления лекарственной аллергии обычно не расцениваются как противопоказание к назначению препарата в будущем. Патогенез лекарственной аллергии у ВИЧ инфицированных неизвестен, однако по казано, что концентрация IgE при ВИЧ инфекции повыша ется по мере снижения числа лимфоцитов CD4. У ВИЧ ин фицированных описаны случаи аллергии сразу к несколь ким препаратам, свидетельствующие о сходстве патогенеза аллергических реакций на разные лекарственные средства. Эффективность десенсибилизации невысока. Ожидается, что с ростом потребности в одновременном применении не скольких антиретровирусных средств и препаратов для ле чения и профилактики оппортунистических инфекций (осо бенно туберкулеза) случаи лекарственной аллергии у ВИЧ инфицированных будут отмечаться все чаще.

ВИЧ инфекция сопровождается разнообразными ауто иммунными нарушениями, в том числе поликлональной ак тивацией B лимфоцитов, которая часто приводит к появле нию антифосфолипидных антител (например, антител к кар диолипину, определяемых в реакции преципитации инак тивированной сыворотки с кардиолипиновым антигеном, и волчаночного антикоагулянта). В сыворотке многих ВИЧ инфицированных присутствуют также антинуклеарные ан титела, характерные для некоторых аутоиммунных заболе ваний, особенно для ревматоидного артрита и СКВ. Однако распространенность этих заболеваний среди ВИЧ инфици рованных не повышена. Более того, на фоне ВИЧ инфек ции тяжесть аутоиммунных заболеваний может снижаться, что свидетельствует о важной роли лимфоцитов CD4 в их патогенезе. Интересно, что и чрезмерная активация лимфо цитов CD4, по видимому, может приводить к нарушению синтеза иммуноглобулинов, во всяком случае, сообщалось о нормализации концентрации сывороточных иммуноглобу линов на фоне ВИЧ инфекции у нескольких больных об щей вариабельной гипогаммаглобулинемией (гл. 307). Един ственное аутоиммунное заболевание, которое при ВИЧ ин фекции встречается чаще, - синдром диффузной лимфоци тарной инфильтрации. По клиническим и гистологическим проявлениям это заболевание имеет много общего с первич ным синдромом Шегрена (гл. 316): увеличение околоушных желез, сухость глаз, сухость во рту, лимфоцитарная инфильт рация слюнных желез и легких. Однако при синдроме Шег рена инфильтраты состоят преимущественно из лимфоци тов CD4, а при синдроме диффузной лимфоцитарной ин фильтрации - из лимфоцитов CD8. Кроме того, синдром Шегрена чаще встречается у женщин с HLA DR3 и HLA B8 и характеризуется появлением антител к ядерным антиге нам Ro/SS A и La/SS B, в то время как синдром диффузной лимфоцитарной инфильтрации обычно развивается у ВИЧ инфицированных мужчин негров с HLA DR5, причем ан титела к Ro/SS A и La/SS B у них отсутствуют. На фоне ле чения зидовудином проявления этого синдрома иногда ста новятся менее выраженными.

Примерно 33% ВИЧ инфицированных страдают артрал гией и 5-10% - реактивным артритом, синдромом Рейтера или псориатическим артритом. По мере прогрессирования иммунодефицита риск этих заболеваний у ВИЧ инфициро ванных повышается, что может быть обусловлено развити ем оппортунистических инфекций, которые служат пуско выми факторами артрита. Лечение обычное (гл. 317), одна ко метотрексат назначают с крайней осторожностью и лишь в тяжелых случаях, поскольку он повышает риск оппорту нистических инфекций.

Описаны формы артрита, возникающие на фоне ВИЧ инфекции в отсутствие других причин. Одна из этих форм, называемая ВИЧ артропатией, характеризуется подострым началом (развивается в течение 1-6 нед) и клинической картиной олигоартрита, который длится 1,5-6 мес. Пора жение обычно захватывает крупные суставы, преимуществен но коленные и голеностопные, и сопровождается слабовыра женным воспалением, костные эрозии отсутствуют. Рентге нологическое исследование неинформативно. НПВС почти неэффективны, улучшение наблюдается лишь при внутри суставном введении глюкокортикоидов. Другая форма артри та - ВИЧ артралгия - встречается у 10% больных СПИДом. Заболевание проявляется приступами резкой боли в суста вах, чаще всего коленных, локтевых и плечевых, продол жающимися в течение 2-24 ч. Боль бывает настолько ин тенсивной, что устранить ее можно лишь с помощью нарко

тических анальгетиков. Причина неизвестна. Не исключе но, что ВИЧ обладает прямым повреждающим действием на суставы, как и некоторые другие лентивирусы (например, вирус артрита энцефалита коз).

На фоне ВИЧ инфекции возникают и другие заболева ния, протекающие подобно ревматическим болезням. Их непосредственной причиной могут служить собственно ВИЧ инфекция, оппортунистические инфекции или побочные эффекты лекарственных средств. В одной исследованной группе ВИЧ инфицированных (около 55% из них составля ли инъекционные наркоманы) примерно 11% больных стра дали заболеванием, которое удовлетворяло диагностическим критериям фибромиалгии (гл. 326): разлитая боль в мыш цах, длящаяся не менее 3 мес, и болезненность при пальпа ции 11 из 18 диагностических точек. Хотя распространен ность выраженного артрита в этой группе была ниже, чем в других исследованных группах (состоявших преимущест венно из гомосексуалистов), эти данные тоже свидетельст вуют о развитии заболеваний опорно двигательного аппа рата в результате ВИЧ инфекции. Описаны также случаи лейкокластического васкулита (гл. 319) на фоне лечения зи довудином, первичного нейроваскулита (гл. 319) и поли миозита (гл. 315). Несмотря на высокую распространенность стафилококковых и других бактериальных инфекций, про текающих с бактериемией, инфекционный артрит у ВИЧ инфицированных развивается редко. Его причиной обычно служат Mycobacterium haemophilum или грибы Sporothrix schenckii, Cryptococcus neoformans и Histoplasma capsulatum.

Поражение глаз, возникающее обычно на поздних стадиях ВИЧ инфекции, отмечается более чем у половины ВИЧ инфицированных. Самое частое из обнаруживаемых при оф тальмоскопии изменений - ватообразные экссудаты на глаз ном дне, которые выглядят как четкие белые пятна, обычно с неровными границами. Эти пятна представляют собой зо ны ишемии, обусловленной поражением мелких сосудов сет чатки. Иногда рядом с пятнами обнаруживаются небольшие участки кровоизлияния, которые можно спутать с проявле ниями цитомегаловирусного ретинита. Однако в отличие от последнего эти изменения не приводят к нарушению зре ния, не склонны к прогрессированию и со временем могут даже стать менее выраженными.

Второе место по распространенности занимает цитомега ловирусный ретинит. В подавляющем большинстве случаев он возникает на стадии СПИДа, когда число лимфоцитов CD4 опускается ниже 50 мкл–1 . Заболевание приводит к прогрессирующему ухудшению зрения вследствие некроза сетчатки. При офтальмоскопии обнаруживают периваску лярные кровоизлияния и экссудат (рис. V). После стихания острых проявлений ретинита возможна отслойка сетчатки в зонах ее рубцевания. Для лечения используют ганцикловир, фоскарнет или цидофовир (см. выше).

К поражению глаз могут приводить и другие герпетиче ские инфекции, а также пневмоцистоз и токсоплазмоз. Pneu mocystis carinii может вызывать тяжелый хориоидит (при этом пневмоцистная пневмония обычно отсутствует), про являющийся слегка выпуклыми желтоватыми бляшками на сосудистой оболочке, которые иногда путают с ватообраз ным экссудатом. Хориоретинит, возникающий при токсо плазмозе, обычно сопутствует поражению ЦНС. Диффе ренцировать токсоплазменный хориоретинит и цитомега ловирусный ретинит не всегда просто, поэтому если лече ние цитомегаловирусного ретинита неэффективно, то, воз можно, был поставлен неверный диагноз. Наоборот, рети нит, вызванный вирусами простого герпеса или varicella

zoster, распознать несложно. Эти инфекции характеризуют ся острым началом, приводят к обширному некрозу сетчат ки и обычно сопровождаются иритом и кератитом с выра женной болью в глазах. При офтальмоскопии обнаружива ют множественные, обычно двусторонние, бледно серые оча ги поражения. Заболеванию часто сопутствует герпес лица и полости рта или опоясывающий лишай с поражением трой ничного нерва. Осложнением ретинита может быть отслой ка сетчатки.

Железы внутренней секреции

Самое частое (у 30% больных) проявление эндокринных на рушений у ВИЧ инфицированных - гипонатриемия. Она обычно возникает в результате накопления воды, обуслов ленного синдромом гиперсекреции АДГ (гл. 49). Чаще всего этот синдром развивается при поражении легких и ЦНС. Другой причиной гипонатриемии может быть надпочечни ковая недостаточность, для которой характерно сочетание гипонатриемии с гиперкалиемией. Хотя надпочечниковая недостаточность развивается лишь у 10% ВИЧ инфициро ванных, на аутопсии поражение надпочечников обнаружи вают у большинства больных. Причиной поражения надпо чечников чаще всего служит цитомегаловирусная инфек ция. Оно может быть также обусловлено микобактериаль ными инфекциями, саркомой Капоши, криптококкозом, гис топлазмозом, побочным действием кетоконазола.

Гипогонадизм отмечается у 50% ВИЧ инфицированных. Обычно он возникает на фоне вторичных заболеваний, хотя к дисфункции яичек может приводить и лечение ганцикло виром. По данным ряда исследований, у 67% ВИЧ инфици рованных мужчин наблюдается снижение полового влече ния, у 33% - импотенция. У 25% ВИЧ инфицированных жительниц Африки отмечается аменорея.

Саркома Капоши, цитомегаловирусная инфекция, крип тококкоз и пневмоцистоз могут приводить к поражению щитовидной железы, которое обнаруживают при гистоло гическом исследовании. Однако нарушение функций щи товидной железы у ВИЧ инфицированных обычно не отме чается.

ВИЧ&кахексия

ВИЧ кахексия относится к диагностическим критериям СПИДа (табл. 308.2). Ее диагноз ставят при похудании с по терей более 10% веса в сочетании с постоянной или переме жающейся лихорадкой, хроническим поносом и слабостью, сохраняющимися более 1 мес. В США первым проявлением СПИДа чаще всего (в 9% случаев) служит ВИЧ кахексия. Характерный признак - атрофия мышц, обусловленная диффузной дистрофией мышечных волокон, иногда в соче тании с миозитом. Полагают, что причиной ВИЧ кахексии является непосредственное действие ВИЧ, хотя цитомега ловирусная инфекция и микобактериальный сепсис, разви вающиеся на поздних стадиях ВИЧ инфекции, сопровож даются сходными с ВИЧ кахексией проявлениями. При ВИЧ кахексии к некоторому улучшению приводит лечение глюкокортикоидами, однако во избежание усугубления им мунодефицита их назначают с крайней осторожностью. В некоторых случаях улучшение наступает на фоне лечения анаболическими стероидами, соматропином или при пере ходе на полное парентеральное питание.

ИДИОПАТИЧЕСКАЯ

CD4&ЛИМФОЦИТОПЕНИЯ

В 1992 г., когда оценку уровня лимфоцитов CD4 стали ши роко использовать при обследовании лиц с подозрением на

ВИЧ инфекция и СПИД

иммунодефицит, было обнаружено новое заболевание - идиопатическая CD4 лимфоцитопения. Оно проявляется падением уровня лимфоцитов CD4 ниже 300 мкл–1 (или 20% общего числа T лимфоцитов) в отсутствие видимых причин иммунодефицита, таких, как заражение ВИЧ 1, ВИЧ 2 или T лимфотропными вирусами человека типов 1 и 2, иммуно супрессивное лечение. К середине 1993 г. было зарегистри ровано уже около ста случаев этого заболевания. Анализ данных кооперированного исследования, опубликованных в начале 1993 г., позволил сделать следующие выводы: 1) рас пространенность идиопатической CD4 лимфоцитопении крайне низка (как показало массовое обследование доноров крови и гомосексуалистов); 2) первые случаи заболевания были четко зарегистрированы уже в 1983 г., а сходная клини ческая картина была описана еще раньше. У некоторых больных идиопатической CD4 лимфоцитопенией на фоне иммунодефицита развиваются оппортунистические ин фекции (например, криптококкоз), характерные для ВИЧ инфекции. Однако по эпидемиологической, клинической и иммунологической картине это заболевание отличается от ВИЧ инфекции. Распространенность его не зависит от воз раста и географических факторов. Значительная часть боль ных (составляющая, однако, менее половины) идиопати ческой CD4 лимфоцитопенией входит в группу риска ВИЧ инфекции. Возможно, это обусловлено лишь тем, что число лимфоцитов CD4 в большинстве случаев определяют имен но у тех, кто входит в эту группу. Примерно треть больных - женщины, в то время как среди ВИЧ инфицированных до ля женщин составляет лишь 14%. Состояние многих боль ных идиопатической CD4 лимфоцитопенией часто остает ся стабильным в течение длительного времени, возможна даже спонтанная нормализация числа лимфоцитов CD4, что в корне отличает это заболевание от ВИЧ инфекции. Характер иммунологических нарушений при этих заболева ниях также неодинаков. Так, при идиопатической CD4 лимфоцитопении часто снижается также число лимфоци тов CD8 и B лимфоцитов, концентрация иммуноглобули нов может быть нормальной, однако у большинства боль ных она снижена (при ВИЧ инфекции - повышена). Нако нец, как уже говорилось, вирусы, тропные к T лимфоцитам и макрофагам (ВИЧ 1, ВИЧ 2, T лимфотропные вирусы че ловека типов 1 и 2 и др.), при этом заболевании не выявле ны. Более того, согласно эпидемиологическим данным, идиопатическая CD4 лимфоцитопения не заразна и не свя зана с ВИЧ инфекцией, поскольку у половых партнеров и лиц, контактирующих с больными в быту, не обнаружено ни идиопатической CD4 лимфоцитопении, ни ВИЧ инфек ции. Вероятнее всего, идиопатическая CD4 лимфоцитопе ния - это гетерогенная группа заболеваний, не имеющих общей причины.

При обнаружении лабораторных признаков CD4 лимфо цитопении больных обследуют для выявления причин им мунодефицита. Если установить причину не удалось (CD4 лимфоцитопения является идиопатической), то проводят лишь профилактику и лечение оппортунистических инфек ций по стандартным схемам (см. выше).

Основные принципы

Для ведения ВИЧ инфицированных необходимо не только хорошо знать все особенности ВИЧ инфекции, но и иметь опыт лечения опасных хронических заболеваний. Продлить

жизнь больного и сделать ее более полноценной можно бла годаря сочетанию антиретровирусной терапии с лечением и профилактикой оппортунистических инфекций. При этом нельзя забывать об обучении и консультировании больных. Больным сообщают об опасности заражения окружающих, проводят откровенный разговор о риске заражения при раз ных видах половых контактов и при использовании общих игл для в/в инъекций. Врач должен не только сам быть в курсе всех последних достижений в области лечения ВИЧ инфекции, но и постоянно информировать больного о течении заболевания, быть готовым выслушать и понять его тревоги и опасения. План лечения необходимо обсудить с больным, а при его не дееспособности - с родственниками. Желательно, что бы больной (особенно с числом лимфоцитов CD4 менее 200 мкл–1 ) назначил доверенное лицо, имеющее право в слу чае необходимости принимать решения по вопросам лечения.

Для каждого человека положительный результат обследо вания на ВИЧ - тяжелое переживание, как бы он ни гото вился заранее к этому известию. Всем лицам, которым пред стоит обследование на ВИЧ, рекомендуется консультация, чтобы подготовить их к возможному подтверждению ВИЧ инфекции. Перед тем как сообщить диагноз, необходимо позаботиться о том, чтобы больному была оказана психоло гическая поддержка со стороны социальных или медицин ских работников, готовых побеседовать и по мере возмож ности успокоить больного. Желательно пригласить предста вителя из службы помощи ВИЧ инфицированным.

После постановки диагноза проводят клинические и ла бораторные исследования, позволяющие оценить стадию заболевания и определить некоторые исходные показатели состояния больного. Наряду с общим и биохимическим ана лизом крови, рентгенографией грудной клетки определяют число лимфоцитов CD4, концентрацию вирусной РНК (в двух пробах сыворотки), титр антител к токсоплазмам и ста вят реакцию преципитации инактивированной сыворот ки с кардиолипиновым антигеном (например, VDRL). Кро ме того, обязательно ставят туберкулиновые пробы и оце нивают психический статус с помощью экспресс метода (табл. 26.4); результаты записывают в медицинскую карту. С каждым ВИЧ инфицированным проводят беседу, при кото рой его расспрашивают о половой жизни, об использовании общих игл для в/в введения наркотиков и просят указать тех лиц из его окружения, которые тоже могут быть инфициро ваны ВИЧ. После первичного обследования составляют ближайший и долгосрочный планы ведения, опираясь на последние достижения в области лечения ВИЧ инфекции. По мере поступления информации о новых способах лече ния в эти планы вносят изменения.

Антиретровирусные средства

Эти средства, подавляющие репродукцию вируса, - основа лечения ВИЧ инфекции. Единого мнения о сроках начала, тактике антиретровирусного лечения, показаниях к смене препаратов или режима их применения нет; в каждом случае врач совместно с больным составляет индивидуальный план лечения. В настоящее время идут интенсивная разработка новых лекарственных средств и многочисленные клиниче ские испытания, в которых участвуют ученые, врачи, пред ставители фармацевтической промышленности и прави тельства, а также защитники прав больных. Это приводит к появлению все новых методов лечения и препаратов, кото рые иногда можно приобрести до лицензирования. Поэтому лечение желательно проводить при участии или под контро лем специалиста в области ВИЧ инфекции.

Основные сведения об антиретровирусных средствах при ведены в табл. 308.25, а их химические формулы - на рис. 308.31.

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Пре параты этой группы представляют собой аналоги нуклеози дов, у которых гидроксильная группа в 3´ положении рибоз ного кольца замещена на водород или другой радикал. Такие аналоги не способны к образованию 3´,5´ фосфодиэфирной связи со следующим нуклеотидом в цепи ДНК, поэтому, встраиваясь в новую цепь, они прекращают дальнейший синтез ДНК. Нуклеозидные ингибиторы связываются с об ратной транскриптазой вируса гораздо прочнее, чем с ДНК полимеразой клетки хозяина, чем и объясняется избира тельность их действия. Рассмотрим эти препараты в порядке их лицензирования в США.

Зидовудин (3 & ‰‰ азидо 2 ,$$ 3 $ дидезокситимидин). Это не только первый препарат из данной группы, но и вообще первый ан тиретровирусный препарат. В клетках зидовудин фосфори лируется под действием тимидинкиназы, превращаясь в биологически активный трифосфат. В разных клетках ско рость фосфорилирования зидовудина неодинакова; вероят но, именно поэтому в одних клетках репродукция ВИЧ по давляется зидовудином более активно, чем в других. Зидо вудин хорошо всасывается в ЖКТ. Поскольку T 1/2 препарата в сыворотке составляет около 1 ч, его назначают каждые 4 ч (5-6 раз в сутки). Однако эту схему лечения нельзя считать полностью обоснованной, так как в клетках зидовудин (как и диданозин) может сохраняться дольше, чем в сыворотке. Существуют более удобные схемы лечения зидовудином, в соответствии с которыми его применяют 2-3 раза в сутки. Особенно часто их используют при сочетании зидовудина с другими антиретровирусными средствами.

Эффективность зидовудина была продемонстрирована в одном из контролируемых испытаний, в котором участвова ли 282 ВИЧ инфицированных с пневмоцистной пневмони ей в анамнезе или признаками СПИДа. Больные опытной группы получали зидовудин, 200 мг каждые 4 ч, больные контрольной группы - плацебо. Когда стало ясно, что чис ло летальных исходов и оппортунистических инфекций на фоне лечения зидовудином значительно ниже, чем при при менении плацебо, испытания были прекращены. Лечение зидовудином приводило не только к улучшению состояния, но и к повышению числа лимфоцитов, в том числе лимфо цитов CD4, снижению концентрации антигена p24 в сыво ротке и увеличению веса. Последующие клинические испы тания продемонстрировали эффективность зидовудина при ВИЧ инфекции с поражением ЦНС. Мнения о монотерапии зидовудином в течение бессимптомной фазы ВИЧ инфек ции, когда число лимфоцитов CD4 превышает 200 мкл–1 , противоречивы. Так, первые исследования показали, что такое лечение приводит к повышению числа лимфоцитов CD4 - показателя, который до сих пор применяется для оценки эффективности лечения ВИЧ инфекции. Однако при оценке клинической эффективности зидовудина оказа лось, что монотерапия этим препаратом не замедляет про грессирования ВИЧ инфекции, даже если его начинают применять при числе лимфоцитов CD4 выше 200 мкл–1 . Эти данные ставят под сомнение целесообразность использова ния числа лимфоцитов CD4 в качестве показателя эффек тивности антиретровирусного лечения. Сейчас для этого все чаще определяют концентрацию вирусной РНК в сыворот ке. Этот показатель используют также для оценки срока на чала лечения и решения вопроса о смене препаратов или ре жима их применения (см. ниже). Более поздние исследова ния показали, что комбинации нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы эффективнее монотерапии зидо

вудином. В настоящее время зидовудин назначают в комби	ВИЧ инфекция и СПИД
нации с другими препаратами при числе лимфоцитов CD4
ниже 500 мкл–1 . Монотерапию зидовудином назначают лишь	тания показали, что зидовудин в дозе 1200 мг/сут обладает
беременным для снижения риска заражения плода, но не	выраженными побочными эффектами. Впоследствии выяс
исключено, что и в этом случае в дальнейшем будет доказана	нилось, что при дозе 400-600 мг/сут побочное действие
целесообразность комбинаций антиретровирусных средств.	значительно менее выражено, а эффективность та же. В на
Все эти схемы антиретровирусного лечения основаны на	стоящее время зидовудин обычно назначают в дозе 200 мг
данных клинических испытаний и одобрены FDA. Даль	3 раза в сутки в комбинации с другими антиретровирусными
нейшие клинические испытания позволят решить вопрос о	средствами.
целесообразности применения антиретровирусного лече	В начале лечения часто возникают слабость, тошнота,
ния у ВИЧ инфицированных с числом лимфоцитов CD4	рвота, головная боль, но со временем эти побочные эффек
выше 500 мкл–1 .	ты становятся менее выраженными. Наиболее тяжелое по
Выбор оптимальной дозы зидовудина потребовал боль	бочное действие - угнетение кроветворения, которое мо
шого количества исследований. Первые клинические испы	жет проявляться макроцитарной анемией. Если при этом

Рисунок 308.31. Химические формулы антиретровирусных средств.

Таблица 308.25. Антиретровирусные средства, применяемые для лечения ВИЧ инфекции

Препарат	Показания	Доза при монотерапии	Доза в комби	Эффективность	Побочные
			нации с други
			ми препаратами
Ингибиторы обратной транскриптазы
	Число лимфоцитов	100 мг каждые 4 ч	200 мг каждые	Испытание с участием 282 больных	Анемия, ней
	CD4 < 200 мкл–1			СПИДом: при применении плаце	тропения, мио
				бо - 19 летальных исходов, при	патия, лактаци
				применении зидовудина - 1	доз, гепатомега
	Число лимфоцитов	100 мг каждые 4 ч	200 мг каждые	Более медленное прогрессирование	лия, жировая
	CD4 < 500 мкл–1			ВИЧ инфекции (по данным испы	дистрофия пе
				таний с участием 2051 ВИЧ инфи	чени, головная

ВИЧ инфекция у бере	Мать: до начала родовой
менных: для профилак	деятельности - 100 мг
тики внутриутробного	5 раз в сутки, после нача
заражения и заражения	ла родовой деятельно
во время родов	сти - 2 мг/кг в/в в тече
	ние 1 ч, затем, до пережа
	тия пуповины, -
	1 мг/кг/ч в/в.
	Новорожденный: 2 мг/кг
	внутрь каждые 6 ч или
	1,5 мг/кг в/в в течение
	30 мин каждые 6 ч, лече
	ние начинают не позднее
	чем через 12 ч после родов

Лечение ВИЧ инфицированных матерей с числом лимфоцитов CD4 ≥ 200 мкл–1 зидовудином внутрь, начатое на 14-34 й неделе беременности, в/в введение зидову дина во время родов, зидовудин внутрь новорожденным в течение 6 нед снижают риск заражения ре бенка на 67,5% - с 25,5 до 8,3% (по данным испытаний с участием

363 ВИЧ инфицированных жен щин)

Вес ≥ 60 кг: 200 мг 2 раза	200 мг 2 раза в
Вес < 60 кг: 125 мг 2 раза в	125 мг 2 раза в

Испытание с участием 913 ВИЧ ин	Острый пан
фицированных, ранее лечившихся	креатит, нейро
зидовудином: монотерапия дидано	патия, измене
зином превосходит монотерапию	ние биохимиче
зидовудином. Испытание с участи	ских показате
ем 1067 ВИЧ инфицированных, ра	лей функции
нее не лечившихся зидовудином, с
числом лимфоцитов CD4 200-
500 мкл–1 : монотерапия диданози
ном превосходит монотерапию зи
довудином и сопоставима с лечени
ем комбинацией зидовудина с дида
нозином или зидовудина с зальци

Зальцита	В комбинации с зидову	0,75 мг 3 раза в сутки	0,75 мг 3 раза в	Лечение, начатое с зальцитабина,	Нейропатия,
	дином: число лимфоци		сутки в комби	по клинической эффективности ус	острый пан
	тов CD4 < 500 мкл–1 .		нации с зидову тупает лечению, начатому с зидову		креатит, лакта
	Монотерапия: лечение			дина. На поздних стадиях ВИЧ ин	цидоз, гепато
	поздних стадий ВИЧ			фекции зальцитабин, назначаемый	мегалия, жиро
	инфекции в случае не			при непереносимости зидовудина,	вая дистрофия
	эффективности или не			по эффективности сопоставим с ди	печени, язвы на
	переносимости зидову			данозином. У ВИЧ инфицирован	слизистой рта
				ных с числом лимфоцитов
				CD4 < 350 мкл–1 и у больных
				СПИДом зальцитабин в сочетании
				с зидовудином более эффективен,
				чем монотерапия зидовудином
Ставудин	Поздние стадии ВИЧ	Вес ≥ 60 кг: 40 мг 2 раза в	40 мг 2 раза в	Испытание с участием 359 ВИЧ ин	Нейропатия,
	инфекции у взрослых			фицированных, исходно получав	острый пан
	при неэффективности			ших зидовудин ≥ 24 нед: в течение
	или непереносимости	Вес < 60 кг: 30 мг 2 раза в	30 мг 2 раза в	12 нед после замены зидовудина на
	других антиретровирус			ставудин число лимфоцитов CD4
	ных средств			повысилось на 22 мкл–1 , а на фоне

продолжения лечения зидовудином снизилось на 22 мкл–1

Таблица 308.25. Окончание

Препарат	Показания	Доза при монотерапии	Доза в комби	Эффективность	Побочные
			нации с други
			ми препаратами
	Четких показаний нет		150 мг 2 раза в	Испытание с участием ВИЧ инфи	Нейропатия,
		стве монотерапии; утвер		цированных, принимавших	острый пан
		жден только в комбина		(477 больных) и не принимавших
		ции с зидовудином		(495 больных) ранее зидовудин: ле
				чение комбинацией ламивудина с
				зидовудином в течение 24 нед при
				вело к повышению числа лимфоци
				тов CD4 на 10-50 мкл–1 , тогда как
				на фоне монотерапии зидовудином
				число лимфоцитов CD4 не измени
				лось. В первой группе было на 54%
				меньше случаев развития СПИДа и
				смертельных исходов
			400 мг 3 раза в		Сыпь, измене
		стве монотерапии			ние биохимиче
					ских показате
					лей функции
	Появление признаков	200 мг 1 раз в сутки в те	200 мг 2 раза в	В комбинации с нуклеозидными	Сыпь, измене
	прогрессирования	чение 2 нед, затем 200 мг		ингибиторами обратной транскрип	ние биохимиче
	ВИЧ инфекции, в ком	2 раза в сутки		тазы повышает уровень лимфоци	ских показате
	бинации с нуклеозид			тов CD4 и снижает концентрацию	лей функции
	ными ингибиторами			вирусной РНК
	обратной транскри
Ингибиторы протеазы ВИЧ
	Поздние стадии	600 мг каждые 8 ч	600 мг каждые	В комбинации с зальцитабином вы
	ВИЧ инфекции			зывает наиболее выраженное повы
				шение уровня лимфоцитов CD4 и
				снижение концентрации вирусной
				РНК. При лечении комбинацией
				этих препаратов появление призна
				ков СПИДа и летальные исходы от
				мечаются на 50% реже, чем при мо
				нотерапии каждым из них
		600 мг 2 раза в сутки	600 мг 2 раза в	Испытание с участием ВИЧ инфи	Тошнота, боль в
				цированных с числом лимфоцитов	животе, измене
				CD4 ниже 100 мкл–1 (медиана про	ние сывороточ
				должительности лечения - 6 мес):	ных концентра
				использование ритонавира привело	ций других пре
				к снижению числа летальных исхо	паратов, напри
				дов и случаев прогрессирования	мер саквинави
				ВИЧ инфекции с 34 до 17%
	ВИЧ инфекция у	800 мг каждые 8 ч	800 мг каждые	В комбинации с зидовудином и ла	Мочекаменная
	взрослых		8 ч; в сочетании	мивудином повышает уровень лим	болезнь, повы
			с невирапи	фоцитов CD4 на 100 мкл–1 и снижа	шение уровня
			ном - 1000 мг	ет концентрацию вирусной РНК на	непрямого би
			каждые 8 ч; в	2 порядка	лирубина в сы
			сочетании с де
			лавирдином -
			400-600 мг ка
	Число лимфоцитов	750 мг 3 раза в сутки	750 мг 3 раза в	В комбинации со ставудином сни
	CD4 < 200 мкл–1 при			жает концентрацию вирусной РНК
	непереносимости дру			на 2 порядка
	гих ингибиторов про
	теазы ВИЧ

			тительнее назначать зидовудин. Однако по результатам дру
			гого испытания, в котором участвовало большее число боль
снижена сывороточная концентрация эритропоэтина, то			ных, лечение диданозином приводит к более выраженному
может быть эффективен эпоэтин α	в начальной дозе		увеличению продолжительности жизни и срока до развития
100 МЕ/кг в/в или п/к 3 раза в неделю. Макроцитарная ане			СПИДа, чем лечение зидовудином. В настоящее время FDA
мия, вызываемая зидовудином, не связана с дефицитом ви
тамина B12 или фолиевой кислоты и не поддается лечению			ВИЧ инфекции (при числе лимфоцитов CD4 ниже 500 мкл–1 )
этими витаминами. Возможно также развитие нейтропении			и после длительной монотерапии зидовудином. Чаще всего
и тромбоцитопении, особенно на поздних стадиях ВИЧ ин			диданозин применяют в комбинации с другими антиретро
фекции. На фоне лечения зидовудином довольно часто раз			вирусными средствами. Длительное лечение любыми анти
вивается миопатия, проявляющаяся слабостью и атрофией			ретровирусными средствами, в том числе диданозином, при
проксимальных мышц. Возможно, она частично обусловле			водит к появлению устойчивых штаммов ВИЧ. Переход на
на тем, что зидовудин способен прочно связываться с мито			лечение диданозином при развитии устойчивости к зидову
хондриальной ДНК полимеразой γ . Иногда отмечается по			дину может вызвать появление штаммов ВИЧ, устойчивых и
вышение активности КФК, также вызванное, по видимому,			к диданозину. При этом у некоторых из таких штаммов час
поражением митохондрий. Полагают, что это поражение ле			тично восстанавливается чувствительность к зидовудину. Боль
жит в основе и некоторых кардиомиопатий, и жировой дис			шинство же штаммов ВИЧ, устойчивых к диданозину, ус
трофии печени с лактацидозом, возникающих при лечении			тойчивы и к зальцитабину.
зидовудином. У некоторых больных, особенно у негров, зи			При весе более 60 кг диданозин обычно назначают в дозе
довудин вызывает посинение ногтей. В экспериментах на			200 мг внутрь 2 раза в сутки, при весе менее 60 кг - 125 мг
грызунах зидовудин в очень высоких дозах повышал риск			внутрь 2 раза в сутки. Лучше всего препарат всасывается на
рака влагалища. Кроме того, введение высоких доз препара			тощак при нейтральной реакции желудочного содержимо
та беременным самкам увеличивало риск солидных опухо			го, поэтому диданозин выпускают в виде таблеток, содержа
лей у их потомства (во взрослом возрасте). Однако повыше			щих щелочной буфер. Одновременно принимают не менее
ния частоты злокачественных опухолей у ВИЧ инфициро			двух таблеток, например, 100 мг диданозина принимают в
ванных, принимавших зидовудин, не отмечено. Для выяв			виде двух таблеток по 50 мг.
ления побочных эффектов зидовудина показано регулярное			Побочные эффекты диданозина и зидовудина различа
обследование, которое в течение первого месяца лечения			ются. Диданозин чаще всего вызывает сенсорную нейропа
проводят не реже чем один раз в две недели, а затем - один			тию с выраженным болевым синдромом; при дозе выше
раз в месяц.			200 мг 2 раза в сутки она развивается примерно в 30% случа
Большие сложности возникли в связи с появлением штам			ев. Для ее устранения достаточно временной отмены препа
мов ВИЧ, устойчивых к зидовудину. Обычно такая устойчи			рата с последующим его назначением в более низкой дозе.
вость развивается не ранее чем через 6 мес после начала ле			Второй по частоте побочный эффект - острый панкреатит.
чения этим препаратом, но в некоторых случаях устойчивые			По данным ранних клинических испытаний, в которых ди
штаммы ВИЧ выявляются уже в конце острой лихорадоч			данозин использовали в высоких дозах, острый панкреатит
ной фазы. На поздних стадиях ВИЧ инфекции устойчивость			возникал у 9% больных. Позднее было показано, что при бо
к зидовудину развивается наиболее быстро, поскольку по			лее низких дозах диданозина он отмечается реже. Посколь
вышение скорости репродукции вируса на этих стадиях уве			ку острый панкреатит - это смертельно опасное осложне
личивает вероятность мутаций. Устойчивость к зидовудину			ние, больные, принимающие диданозин, должны находить
обусловлена мутациями гена обратной транскриптазы. В на			ся под постоянным наблюдением. При появлении характер
стоящее время известно пять таких мутаций: в 41 м кодоне с			ной боли в животе, повышении активности амилазы и липа
заменой метионина на лейцин, в 67 м кодоне с заменой ас			зы сыворотки или увеличении поджелудочной железы на
партата на аспарагин, в 70 м кодоне с заменой лизина на ар			УЗИ диданозин отменяют. При наличии острого панкреати
гинин, в 215 м кодоне с заменой треонина на тирозин и в			та (в том числе вызванного диданозином) в анамнезе этот
219 м кодоне с заменой фенилаланина или лизина на глута			препарат противопоказан. Заметного угнетения кроветво
мин. Устойчивость к зидовудину не сопряжена с развитием			рения диданозин не вызывает, поэтому его можно назначать
устойчивости к диданозину и зальцитабину, однако после			в сочетании с зидовудином, ганцикловиром и триметопри
монотерапии зидовудином эффективность других нуклео			мом/сульфаметоксазолом.
зидных ингибиторов обратной транскриптазы часто снижа			Зальцитабин (2 ,3$$ $$ дидезоксицитидин). Согласно официаль
ется. Развитие устойчивости к зидовудину ограничивает воз
можность применения длительной монотерапии этим пре			терапии при непереносимости или неэффективности зидо
паратом и обусловливает необходимость комбинированно			вудина или в комбинации с зидовудином на начальном эта
го антиретровирусного лечения.			пе лечения (когда число лимфоцитов CD4 становится ниже
Диданозин (2 ,$$ 3 $$ дидезоксиинозин). По данным неслепых ис			500 мкл–1 ). Уже первые клинические испытания продемон
пытаний, на фоне лечения диданозином повышается число			стрировали эффективность зальцитабина при его примене
лимфоцитов CD4 и снижается концентрация антигена p24 в			нии на начальном этапе лечения ВИЧ инфекции. Сравни
сыворотке. Однако основанием для лицензирования препа			тельные испытания зальцитабина и зидовудина были дос
рата послужили данные других контролируемых испыта			рочно прекращены, поскольку число летальных исходов
ний, которые показали, что переход на диданозин после			при лечении зидовудином оказалось значительно выше, чем
16 недельного (или более продолжительного) курса лече			при лечении зальцитабином (59 против 33). Сравнение эф
ния зидовудином приводит к повышению числа лимфоцитов			фективности зидовудина и его комбинации с зальцитаби
CD4 и снижению риска оппортунистических инфекций.			ном показало, что в сочетании эти препараты вызывают бо
Данные контролируемых испытаний, посвященных сравне			лее выраженное и стойкое повышение числа лимфоцитов
нию клинической эффективности зидовудина и диданози			CD4, чем монотерапия зидовудином. В соответствии с этим
на, противоречивы. В одном из этих испытаний показано,
что на начальном этапе лечения ВИЧ инфекции предпоч			назначать зальцитабин (0,75 мг 3 раза в сутки) в сочетании с